1、25世纪之时，随着地球资源的枯竭，人类挣扎在灭亡的边缘。为寻找出路，人类开启了宇宙探索之旅，并发现了太空中其他资源丰富的星球。于是，地球人类建造了体型庞大的资源开采飞船，石村号便是其中最著名的大型飞船。
2、人类疯狂开采行星，获取了可观的资源，但同时也对行星产生了毁灭性的破坏。最后人类将贪婪的目光落在了伊吉斯7行星上，数百年来这个星球都被不明原因限制探访。在伊吉斯7的地表深处，人们发现了红色信标，并将其带到近地轨道上的石村号飞船里。此举成为伊吉斯7行星灾难的开始。信标被移走后，伊吉斯7行星上的人类陷入极度疯狂而相互残杀。外星宿主将人类尸体变异为恐怖的尸变体（Necromorph），由此演变为更加恐怖的杀戮。伊吉斯7殖民地上的居民几乎被屠杀殆尽。个别幸存者逃到石村号飞船上，结果也将外星生物一并带入。
3、数小时内，石村号便了无声息。CEC（Concordance Extraction Corporation、和谐开采公司）接到求救信号后，派遣一艘名叫科利昂号（USG Kellion）的小型飞船前往调查。艾萨克·克拉克作为维修工程师一路随行。对于艾萨克而言，他亦非常担心石村号上担任医务官的女友妮可·布伦南（Nicole Brennan）。一行人在石村号上遭到尸变体的凶残攻击。艾萨克在寻找逃生之路的同时探知了事情的真相，并得知了女友身亡的消息。最终艾萨克凭借过人的胆量和勇气逃出了灾难之地。
4、时间来到了3年后，艾萨克被一名叫弗朗哥男子从睡梦中唤醒，他是戴安娜的手下，承诺帮助艾萨克脱离禁闭。可话声未毕，弗朗哥即被外星生物杀死，艾萨克这才注意到石村号上的灾难又再次上演。
5、在戴安娜的帮助下，艾萨克一路逃命。期间遇到了5号病人诺兰·斯特罗斯、动画《死亡空间：余波》中唯一的幸存者）。艾萨克从戴安娜处了解到自己正身处土星轨道的泰坦空间站内，由于艾萨克是少数见过信标后未被感染的人《死亡空间：余波》中隐晦提到素质极高的人会与信标产生共振），所以主管泰德曼从伊吉斯7行星附近的漂浮物中将他带回，并将他作为研究对象关入医院的禁闭室里。在逃亡路上，斯特罗斯又联系上了艾萨克，交谈后得知他与艾萨克都有跟红色信标接触的经历，以及同样被幻象纠缠的情况。可戴安娜提醒艾萨克要小心斯特罗斯，他曾因精神失常杀死了自己的妻儿。
6、为了摆脱泰德曼的追踪，艾萨克在乘坐电车穿越住宅区后来到统一教的教堂。在这里他发现了许多教徒自杀后的尸体，还从教堂散落的资料中了解到许多重要信息。资料显示统一教是200多年前由迈克尔·奥特曼所创立，统一教笃信人类能通过信标的指引统一在一起。显然统一教将信标当作了教派的圣物。通过危机四伏的殡葬馆后，艾萨克终于抵达戴安娜所在的安全屋。刚一进门，艾萨克便被两人囚住。原来戴安娜是统一教的人，她告诉艾萨克统一教将他带到这里的目的是为了建造信标。一干人等正准备将艾萨克带上穿梭机时，一艘飞艇突然出现并展开攻击，戴安娜等人当场毙命，艾萨克则幸运的躲过一劫。
7、在与斯特罗斯联系之后，艾萨克得知所发生一切灾难均源自信标，二人大脑中存放有泰德曼设置的特殊密码，要结束灾难需要毁掉信标。由于信标被放置在政府区，于是二人决定前往政府区将其摧毁。在路途中，艾萨克三翻四次遇到女友妮可幻象的纠缠。妮可不断拷问艾萨克，认为艾萨克已放弃了自己，她希望借此引起艾萨克的愧疚，最终与其“合而为一”。在前往政府区的路上艾萨克又遇上了一个名叫埃莉女性。在中转枢纽站艾萨克再次与埃莉、斯特罗斯相遇，交谈中艾萨克得知埃莉是CEC（和谐开采公司）的重型设备驾驶员。在艾萨克重组了太阳能阵列，打通电车的电源后，三人乘着轨道电车驶往政府区。
8、泰德曼为阻止艾萨克的前进，用太阳能激光切断了通往电车站的轨道。无奈之下，艾萨克重回石村号上启动了引力索。在乘救生舱返回到电车站后，传来斯特罗斯要挖埃莉眼球的视频信息。原来斯特罗斯在受到信标的影响后，对幻象始终无法抗拒，并认为关闭信标需要与信标进行沟通，而挖眼成了他认定的关键步骤。艾萨克火速前往阻止，亦遭到斯特罗斯的疯狂攻击，无奈之下将其杀死。
9、艾萨克终于不堪妮可幻象的影响，承认了自己仍然深爱着妮可，坦然面对幻象的拷问。获得解脱后的艾萨克决定亲自去毁掉信标。他与埃莉二人开着采矿车来到了政府区。在了解到信标被放置在政府区的最低层后，艾萨克突破政府军队的包围，破坏了空间站底层的动力设备，至使政府区内的保护网断电。也因此释放出政府试验的众多尸变体，政府军队瞬间全灭。完全脱离控制的信标不断吸引着尸变体和艾萨克前来。行动前艾萨克不愿埃莉以身犯险，将其乘坐的救生艇强行弹走。艾萨克为破坏信标，只身来到了信标所在地。信标原想利用艾萨克对妮可的感情而入侵他的大脑，结果反被艾萨克摧毁。
10、信标被摧毁后，空间站的核动力发生器失衡，随即发生爆炸。正当艾萨克坐以待毙的之时，埃莉驶着飞艇打破了空间站顶部，最终二人乘着飞艇一同逃出了恶梦之地。在飞艇上，艾萨克回想起石村号上的遭遇，又望了副驾座一眼。这次他看到的不再是幻象，而是一起出生入死的战友埃莉的身影。